2025 年 5 月 14 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝组替凡（Welireg，Merck & Co., Inc.）用于治疗 12 岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成人和儿童患者。这是FDA首次批准PPGL口服疗法。

▲FDA批准贝组替凡用于治疗嗜铬细胞瘤或副神经节瘤

获批依据

此次获批是基于LITESPARK-015（NCT04924075）研究的结果。

研究设计

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LITESPARK-015 是一项开放标签、多队列II期试验，旨在评估贝组替凡单药治疗的疗效和安全性。该研究纳入了单个队列（队列A1）72 名患者，这些患者均经盲法独立中心审查（BICR）根据 RECIST v1.1标准确认具有可测量病灶，经组织病理学诊断为PPGL、局部晚期或转移性病变且无法进行手术或根治性治疗，且血压得到充分控制（定义为血压 <150/90 毫米汞柱，青少年 <135/85 毫米汞柱），且在研究治疗开始前至少两周内未更换伴有高血压患者的抗高血压药物。癌性脑膜炎患者被排除在外。患者每天接受一次 120 mg剂量的贝组替凡治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。晚期PPGL治疗的主要疗效指标是ORR，该指标采用RECIST v1.1标准，通过BICR进行测量。其他疗效指标包括缓解持续时间（DoR）和至症状缓解时间（TTR），以及至少一种抗高血压药物用量减少至少 50% 并维持至少六个月的患者人数。

▲研究设计

研究结果

FDA披露的研究结果显示，ORR为 26%（95% CI：17, 38）。中位DOR为 20.4 个月（95% CI：8.3，未报告）。在 60 名基线使用抗高血压药物的患者中，19 名（32% [95% CI：20, 45]）患者至少一种抗高血压药物用量减少至少 50%，并维持至少六个月。

▲疗效数据

最常见的不良反应（≥25%），包括实验室异常，是贫血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、钙升高、呼吸困难、钾升高、白细胞减少、头痛、碱性磷酸酶升高、头晕和恶心。

FDA公布的成人推荐剂量为每日一次，每次 120 mg，口服。12 岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体重。体重 ≥40 公斤的儿童患者，剂量为每日一次，每次 120 mg，口服。体重 <40 公斤的儿童患者，剂量为每日一次，每次 80 mg，口服。持续服用贝祖替凡直至病情进展或出现不可接受的毒性。

▲FDA推荐剂量

相关背景

嗜铬细胞瘤或副神经节瘤

德克萨斯大学MD安德森癌症中心内分泌肿瘤和激素紊乱系教授Camilo Jimenez博士表示：“副神经节瘤（PPGL），有时也称为嗜铬细胞瘤（pheo para），是一种罕见疾病，在美国每年影响多达 2000 人。这类肿瘤起源于肾上腺和肾上腺外副神经节，由于其复杂性和罕见性，患者可能需要特殊护理，这通常会给诊断和治疗带来重大挑战。此次批准基于LITESPARK-015试验的ORR数据，将贝组替凡列为目前唯一获批且可用的局部晚期、不可切除或转移性PPGL的非手术治疗方案，这可能意味着符合条件患者的治疗模式将发生改变。”

贝组替凡（维利瑞®）

贝组替凡是一种口服的小分子药物，它通过抑制HIF的转录活性来发挥治疗作用。具体而言，贝组替凡能够结合并稳定HIF的α亚基，从而阻止其进入细胞核并激活下游基因的表达。这种作用机制使得贝组替凡能够抑制VHL病相关肿瘤的血管生成和细胞增殖，进而达到控制肿瘤生长的目的。这一发现为VHL病的治疗提供了新的思路和方法。中国VHL病患者受累前三的器官依次为中枢神经系统（61.3%）、胰腺（46.7%）和肾脏（42.7%）等，表现为中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿等。我司可提供VHL病相关检测，详细内容见往期推文：【新品上市】STK11和VHL基因大片段缺失检测项目，全面检测很有必要！

▲贝组替凡

FDA在 2021 年 9 月批准贝组替凡用于治疗不需要立即手术治疗的von Hippel-Lindau病（VHL，希佩尔-林道综合征）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成人患者。此前贝组替凡还曾获得孤儿药和优先审评资格。2024 年 12 月，FDA批准贝组替凡用于治疗已接受PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF TKI治疗的晚期RCC患者。2024 年 11 月 21 日，默沙东宣布其HIF-2α抑制剂维利瑞®（贝组替凡）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗不需要立即手术治疗的von Hippel-Lindau病（VHL，希佩尔-林道综合征）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成人患者。详细内容请回顾往期推文：HIF-2α抑制剂贝组替凡国内获批上市！适用于希佩尔-林道综合征（VHL）相关肿瘤患者

▲FDA批准贝组替凡用于治疗VHL病相关癌症

▲FDA批准贝组替凡用于晚期肾细胞癌

▲中国国家药品监督管理局（NMPA）批准贝组替凡上市

▲默沙东宣布贝组替凡在华获批

更多有关贝组替凡内容，请回顾往期推文：CCR | 贝组替凡对VHL相关胰腺病变继续展现持久抗肿瘤活性，LITESPARK-004中位随访≥3年；【专家访谈】贝组替凡及免疫联合治疗在晚期肾细胞癌中展露出前景，有望重塑一线治疗格局；两例难治性透明细胞肾细胞癌检出VHL体系变异，持续获益贝组替凡超12个月；贝组替凡成功治疗患有VHL综合征和血管母细胞瘤的儿童患者

参考文献：

[1]FDA官网.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-pheochromocytoma-or-paraganglioma

[2]FDA Approves Belzutifan for Advanced Pheochromocytoma and Paraganglioma.https://www.onclive.com/view/fda-approves-belzutifan-for-advanced-pheochromocytoma-and-paraganglioma

[3]默沙东官网.https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-welireg-belzutifan-for-the-treatment-of-adults-and-pediatric-patients-12-years-and-older-with-locally-advanced-unresectable-or-metastatic-pheochromocytoma-or-par/

发布于：江苏省